Systémová enzymoterapie pro odborníky

Systémová enzymoterapie v prevenci postiradiačních komplikací

Lukáš J., Betka J., Klozar J., Taudy M.

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK Praha

Olomoucké onkologické dny, 6. února 1998, Olomouc

Úvod

Při léčbě maligního onemocnění orofaryngu navazuje na chirurgickou léčbu jako další onkologický léčebný postup radioterapie. Ta je často doprovázena výskytem akutních vedlejších nežádoucích účinků (mukositida, dermatitida), ale i pozdními komplikacemi, z nichž nejzávažnější je osteoradionekrosa (dále ORN) dolní čelisti. Léčba této komplikace je obvykle zdlouhavá a často jediným možným řešením je resekce postižené části čelisti.
V literatuře se udává incidence této komplikace u 4 – 44% , na naší klinice se vyskytovala v předchozích letech zhruba u 30% takto operovaných pacientů. Maximum výskytu ORN je v prvních 3 měsících po ukončení ozáření
ORN významně zhoršuje kvalitu života pacienta i jeho celkový stav, výrazně prodlužuje dobu léčení a zvyšuje její nákladnost. Dosud neexistuje účinná prevence a kauzální terapie této postiradiační komplikace.
Ve své práci předkládáme první zkušenosti s preparátem Wobenzymâ jako radioprotektivem. Byl podáván u pacientů s maligním nádorem orofaryngu po provedené bukofaryngotomii s mandibulotomií a osteosyntézou a s následnou pooperační radioterapií.

Materiál a metodika

V průběhu roku 1997 bylo na ORL klinice 1.LF UK v Praze hospitalizováno celkem 28 pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem orofaryngu. Do studie, která probíhala od ledna 1997 do ledna 1998 bylo zařazeno celkem 10 pacientů, u nichž byla provedena bukofaryngotomie s mandibulotomií.(9 mužů a 1 žena).U 8 pacientů byla provedena mandibulotomie laterální a u 2 pacientů mediální. Průměrný věk pacientů byl 52,6 roku (rozmezí 40-72 let). Klasifikace rozsahu tumoru (T), postižení uzlin (N) a přehled klinických stadií viz tabulka č. 1.

Tabulka 1

Pacient/pohlaví	Věk	TN klasifikace	Stadium	Mandibulotomie LATER./MED.	Celková dávka Gy/tý
1. P.M. / m	56	T4 N2	IV	LATER.	53,6 / 6
2. A.R. / m	40	T4 N3	IV	MED.	60,4 / 8
3. K.F. / m	54	T2 N1	III	LATER.	50,0 / 5
4. V.B. / m	43	T3 N1	III	MED.	55,8 / 8
5. J.Š. / m	54	T3 N2	IV	LATER.	59,4 / 8
6. B.D. / m	72	T4 N2	IV	LATER.	60,0 / 8
7. H.L. / m	56	T4 N2	IV	LATER.	60,0 / 9
8. I.Ř. / m	55	T4 N0	III	LATER.	60,0 / 6
9. P.S. / m	41	T2 N1	III	LATER.	55,8 / 6
10. I.M. / m	55	T3 N1	III	LATER.	55,8 / 8

K osteosyntéze čelisti bylo u všech pacientů použito miniplatu firmy Aesculap s intrakortikálním zavedením fixačních šroubů. Před zahájením radioterapie jsme podrobili miniplate a fixační šrouby firmy ionizujícímu záření po dobu 72 hodin, po kterou bylo vyzářeno 5 800 Gy. Po té byly změřeny počty impulzů, jak ozářené sady (miniplate, šrouby), tak sady neozářené. Výsledky jednoznačně prokázaly, že materiál ani po mnohonásobně vyšší dávce ozáření, než jaké jsou vystaveni pacienti, nevysílá sekundárního záření gama a neliší se od sady neozářené. To potvrzuje inertnost zkoušeného materiálu vůči ionizačnímu záření a vylučuje sekundární záření jako jednu z příčin ORN.
Pacienti byli ozařováni Co60, průměrná dávka na oblast primárního nádoru byla 53.6 Gy (rozmezí 50 - 60,4 Gy). Radioterapie byla provedena v průběhu 5 - 9 týdnů (průměr 7,2 týdne) - viz tabulka č.3 a 4.

Tab. 3

Postiradiační mukositis - maximální stupeň slizničních změn (podle WHO)
Pacient	Celková dávka (Gy)	Stupeň 0	Stupeň 1	Stupeň 2	Stupeň 3	Stupeň 4	Počátek slizničních změn
Pacient	Celková dávka (Gy)	beze změn	erytém nebol. n. mírná bolestivost	bolest. erytém n. edém, schopen jíst tuhou stravu	bolest. erytém, edém n. ulce race, nutná tekutá strava	vyžaduje enterální n. parenter. výživu	Počátek slizničních změn
1. P.M.	53,6			X			3. týden
2. A.R.	58,0				X		3. týden
3. K.F.	50,0			X			3. týden
4. V.B.	55,8				X		2. týden
5. J.Š.	59,4			X			4. týden
6. B.D.	60,0				X		3. týden
7. H.L.	60,0		X				4. týden
8. I.Ř.	60,0			X			1. týden
9. P.S.	55,8			X			3. týden
10. I.M.	55,8			X			3. týden
Celkem 1 = 10% 6 = 60% 3 = 30%

Tab. 4

Postiradiační dermatitis - maximální stupeň změn na pokožce (podle WHO)
Pacient	Celková dávka (Gy)	Stupeň 0	Stupeň 1	Stupeň 2	Stupeň 3	Stupeň 4	Počátek kožních změn
Pacient	Celková dávka (Gy)	beze změn	makul. n. papul. výsev, asymptom. erytém	makul. n. papul. výsev, svědivý erytém, suchá deskvamace	generalis. makul., papul. n. vesikul. výsev, vlhká deskvamace, ulcerace	exfoliativní n. ulcerosní dermatitis, nekrotické změny	Počátek kožních změn
1. P.M.	53,6			X			7. týden
2. A.R.	58,0			X			6. týden
3. K.F.	50,0			X			7. týden
4. V.B.	55,8				X		7. týden
5. J.Š.	59,4				X		2. týden
6. B.D.	60,0			X			7. týden
7. H.L.	60,0			X			8. týden
8. I.Ř.	60,0			X			7. týden
9. P.S.	55,8			X			8. týden
10. I.M.	55,8			X			7. týden
Celkem 8 = 80% 2 = 20%

Preparát Wobenzymâje vyvážená směs hydrolytických enzymů ze zvířecích pankreatů a tropického ovoce (ananas a papája). Ve směsi převažují enzymy proteolytické (proteinázy) a navíc je doplněna flavonoidem rutosidem. Wobenzymâ jsme podávali v dávce 3x5 tbl. denně. Aplikace byla zahájena 14 dní před zahájením radioterapie, pokračovala v jejím průběhu a dále ještě 6 týdnů po ukončení ozáření, kdy jsme předpokládali dobíhání změn navozených radioterapií. V průběhu radioterapie pacienti docházeli na kontroly po 2 týdnech. Po ukončení ozáření jsme je kontrolovali ještě další 3 měsíce (po 3 týdnech), kdy je popisováno maximum výskytu ORN.
Hodnotili jsme hojení jizvy, stav sliznic a pokožky v ozařované oblasti (podle stupnice WHO), pátrali jsme po eventuelních příznacích počínající ORN.
Před zahájením studie a při jejím ukončení byl proveden panoramatický snímek dolní čelisti. Z laboratorních parametrů jsme vyšetřovali FW, KO+diff+thr, AST, ALT, CRP, IgG, A a M.

Výsledky

U žádného z pacientů se do ukončení sledování neobjevily klinické ani rtg známky ORN. Přesto, že jsme u 2 pacientů prokázali na rtg snímku prasknutí fixační dlahy v průběhu záření, nedošlo ke komplikacím hojení čelisti po mandibulotomii.
Postiradiační mukositida byla u 1 pacienta 1. stupně u 6 pacientů (60%) 2. stupně, u 3 pacientů (30%) 3. stupně.
Postiradiační dermatitida byla u většiny pacientů (8 = 80%) 2. stupně a pouze u 2 (20%) 3. stupně. Viz tabulky č.3, 4.
U žádného pacienta nebylo nutné přerušit záření pro mukositidu či dermatitidu.
Laboratorní vyšetření byla v mezích referenčních hodnot.

Diskuse

Obecně základním mechanismem vzniku postiradiačních komplikací je zánět jako reakce organismu na fyzikální noxu. V jeho rámci se rozvíjí edém se zhoršenou perfúzí tkání. Dochází pak ke tvorbě mikrotrombů ve finálním cévním řečišti a k fibrotickým změnám ve stěně cév i v intersticiální tkáni.
Mandibulotomie s osteosyntézou jsou významným zásahem do struktury a metabolismu kosti. Následná radiace je zde faktorem, který dále zhoršuje vaskularizaci kosti již změněnou předcházejícím operačním výkonem. Histologické preparáty kosti postižené ORN ukazují vaskulární změny ve smyslu endarteritidy, hyalinizace a trombóz. Je snížen počet osteocytů a osteoblastů, kostní dřeň je tukově degenerována, nacházejí se fibrózní změny v periostu (Altman). Radiace tedy vede ke vzniku hypoxické a hypovaskulární tkáně se sníženou buněčností a zhoršenou schopností hojení.
Výskyt ORN je variabilní. Bedwinek ji pozoroval ve 14 % u 381 pacientů, ale nenacházel ORN u pacientů, kteří byli ozářeni nižší dávkou než 60 Gy. Naproti tomu Heumer pozoroval výskyt ORN ve 37%. V souboru pacientů, kteří byli operováni a ozařováni na naší klinice v letech 1993 - 95 byla incidence ORN 27,3% (6 pacientů z 22). Na rozdíl od Bedwineka jsme ji však nalézali i u pacientů ozářených menší dávkou než 60 Gy.
Na druhé straně je známé příznivé působení systémové enzymoterapie u zánětů nejrůznějšího původu. Její efekt antiedematózní, fibrinolytický a trombolytický podporuje úpravu mikrocirkulace v zánětem postižené tkáni, zlepšuje zásobení kyslíkem a živinami a tím napomáhá její úspěšné reparaci. Proteolytické enzymy zároveň urychlují degradaci buněčného detritu, mediátorů zánětu a nežádoucích imunokomplexů. Imunomodulační působení enzymů v rámci buněčné a humorální imunity rovněž pozitivně ovlivňuje průběh zánětu. Také je prokázána zvýšená penetrace antibiotik do cílových tkání, jsou-li podávána současně s některými proteinázami (bromelain, trypsin). Významný je i sekundárně analgetický vliv preparátů systémové enzymoterapie. V preparátech Wobenzymâ a Phlogenzymâ potencuje antiedematózní efekt flavonoid rutosid.
Radioprotektivní efekt systémové enzymoterapie byl dokázán v experimentech na zvířatech (Barth, Graebner 1964) i v randomizovaných prospektivních studiích. Beaufort a Streichhan (1991) prokázali zlepšenou toleranci radioterapie u pacientů zářených pro karcinomy v abdominální oblasti, kteří současně s radioterapií dostávali enzymoterapii. Ve Vinzenzově studii (1992) byl nižší výskyt závažnějších stupňů postiradiační mukositidy u pacientů, kteří dostávali enzymy v průběhu ozařování pro maligní tumory v oblasti hlavy a krku.
Na našem pracovišti jsme preparát Wobenzymâ nejprve vyzkoušeli v terapii u 3 pacientů s ORN dolní čelisti komplikovanou osteokutánní píštělí, která se vyskytla po ukončení radioterapie. Wobenzymâ (3 x 5 tbl denně) jsme kombinovali s Dalacinem (4 x 300 mg denně) po dobu 6 týdnů. Během léčby došlo postupně k ústupu exsudace a uzavření zevní píštěle, takže nebylo nutné provést chirurgickou revizi s eventuelní resekcí dolní čelisti.
Na podkladě těchto příznivých zkušeností a výše citovaných literárních údajů jsme se rozhodli uskutečnit pilotní studii, která je předmětem našeho sdělení. Domnívali jsme se, že zahájení podávání Wobenzymuâ již v pooperačním období by mohlo urychlit hojení osteosyntézy a tím snížit vulnerabilitu ozařovaných tkání. Dále v průběhu ozáření jsme očekávali zmírnění nežádoucích zánětlivých změn navozených radioterapií, které přispívají k vzniku ORN. Podávání Wobenzymuâ jsme prolongovali po ukončení ozáření, abychom ovlivnili i dobíhající postiradiační změny ve tkáních.
U všech zařazených pacientů se nám podařilo vzniku ORN předejít, ale je otázkou, zda by u některých, kde přetrvávají určité postiradiační obtíže, nebylo vhodné v aplikaci Wobenzymuâ pokračovat ještě déle.

Závěr

Všichni víme, že časné i pozdní nežádoucí účinky radioterapie významně ovlivňují celkový stav pacienta a zhoršují kvalitu jeho života. Zatím neznáme jejich účinnou prevenci ani kauzální terapii. Víme, že mohou podstatně komplikovat jinak úspěšnou léčbu zhoubného nádorového onemocnění. Mohou ji také významně prodloužit a značně zvýšit její finanční náročnost. Jmenujme například náklady na parenterální výživu, antibiotika, obvazový materiál, prodloužení hospitalizace, někdy i na nevyhnutelný další operační výkon.
Naše první zkušenosti s užitím Wobenzymuâ v terapii i prevenci ORNhodnotíme jako dobré. Jsme si pochopitelně vědomi malého počtu pacientů v našem souboru, ale získané pozitivní výsledky a literární údaje by měly být výzvou i pro další pracoviště, která se zabývají touto problematikou, k jejich ověření.
Současné změny v preskripci Wobenzymuâ umožňují jeho použití i u onkologických pacientů s tumory v orofaciální oblasti.