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Literatura


Wobenzym® und Wobe-Mugos® zur Behandlung von Multipler Sklerose

Wirksamkeit und Verträglichkeit
Studien-Nr.: MU-90203
Randomisierte Parallelgruppenstudie gegen Kortikoidtherapie
Integrierter biometrisch-medizinischer Abschlußbericht gemäß FDA- und CPMP-Richtlinien

Leiter der Studie: Prof. MUDr. Hana Krejcová, DrSc.

Neurologická Klinika, Pediatrická Fakulta, Universita Karlova, FN Motol, V úvalu 84, 15012 Praha 5, Tschechische Republik.

Auswertung durch: MUCOS Pharma GmbH & Co, Abt. Klinische Forschung , Kirchplatz 8, D-82538 Geretsried, Germany
Bericht erstellt durch: PharmaScript, Kathi-Kobus-Steig 1, D-82515 Wolfratshausen, Germany


Zusammenfassung

In dieser offenen randomisierten klinischen Studie der Phase III sollten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwei Enzympräparaten bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) geprüft werden. Zum Einsatz kamen die Enzympräparate Wobenzym®-Dragees (hochdosiert) und Wobe-Mugos -Ampullen im Schub und niedrigdosierte Wobenzym®-Dragees im schubfreien Intervall. Als Vergleich diente eine Behandlung mit ACTH/Kortikoiden im Schub und bei schlechter Prognose oder bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium falls notwendig - Cyclophosphamid im Intervall.

40 Patienten mit gesicherter multipler Sklerose (klinischer Verlauf, Liquorbefund, NMR, CT und/oder VEP, fakultativ auch SPECT) wurden in die Studie aufgenommen. 20 Patienten erhielten die Enzympräparate und 20 Patienten ACTH/Kortikoide. Die Daten aller in die Studie aufgenommenen Patienten waren auswertbar.

Die Studie wurde durchgeführt unter der Leitung von Frau Prof. MUDr. Hana Krejcová, DrSc., Neurologická Klinika, Pediatrická Fakulta, Universita Karlova, FN Motol, V úvalu 84, 15012 Praha 5, Tschechische Republik.

Die Enzymtherapie begann in jedem Fall mit der Schubtherapie, wobei die Patienten in der ersten Woche täglich 1 Ampulle Wobe-Mugos® pro inj. und 30 Dragees Wobenzym® bekamen. In der zweiten Woche sollten die Patienten jeden zweiten Tag 1 Ampulle Wobe-Mugos® pro inj. und täglich 30 Dragees Wobenzym erhalten. Ab der dritten Woche betrug die Erhaltungsdosis täglich 9 Dragees Wobenzym. In der Vergleichsgruppe wurde im Schub entweder eine gepulste Kortikoidtherapie (3 Tage 1000mg/die Methylprednisolon i.v., zwei Tage Pause, drei Tage ausschleichen), eine orale Kortikoidtherapie (60 - 80 mg/die Methylprednisolon oral für 2 bis 4 Wochen, letzte Woche ausschleichen) oder eine ACTH-Therapie (100 I.E. ACTH täglich für zwei Wochen, letzte Woche ausschleichen) angewandt.

Im schubfreien Interval erhielten Patienten mit schlechter Prognose oder im fortgeschrittenen Stadium falls erforderlich täglich 3 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid oral verabreicht. Patienten mit guter Prognose und im Frühstadium erhielten keine Intervalltherapie.

Die Gruppen waren zu Beginn der Studie in bezug auf Alter, Geschlecht, Familienanamnese, Klassifikation der multiplen Sklerose nach Poser, Verlaufsform, den Parametern der funktionellen Systeme (Pyramidenbahn/Kraftmaß, Pyramidenbahn/Befund, Hirnstamm, Sensorium, Blasen-/Mastdarmfunktion, Sehfunktion, cerebrale Funktionen, andere Funktionen, Spastizität, Kontrakturen, Hautdekubitus, Harnwegsinfektionen, Sehnervpapille, Summenscore der funktionellen Systeme), den Parametern des Leistungsvermögens (Stuhlgang, Blasenfunktion, An- und Auskleiden, Körperpflege, Essen/Trinken, Sehen, Sprechen und Hören, medizinische Probleme, Stimmung/Gemütsverfassung, Intelligenz, Ermüdbarkeit, Sexualität) und den Parametern des sozialen Umfeldes (finanzielle Situation, Wohnsituation, soziale Dienste, gesellschaftliche Aktivität) vergleichbar (p > 0,05 nach Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test).

Als Hauptkriterium wurde die Leistungsskala nach Kurtzke statistisch ausgewertet.

Es zeigte sich aber, daß die Patienten in den beiden Gruppen trotz Randomisierung bei Therapiebeginn einen signifikant unterschiedlichen Mittelwert aufwiesen (Enzymgruppe: 3,3 - Kortikoidgruppe: 4,5 - p = 0,015). Werden die Ausgangswerte beider Gruppen auf 100% adjustiert, so zeigt sich im Verlauf ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Enzymbehandlung ab dem 6. Monat (p < 0,01), ein hochsignifikanter Unterschied bei Therapieende (p < 0,001 ).

Wird der Unterschied der Mittelwerte bei Therapiebeginn als klinisch so relevant angesehen, daß ein direkter Vergleich im Verlauf zwischen den Gruppen nicht akzeptiert wird, so zeigt sich dennoch ein Unterschied zugunsten der Enzymtherapie in der Veränderung der Kurtzke-Skala: während sich der Wert in der Enzymgruppe bis zum letzten gemessenen Wert um 24,2% verbesserte (von 3,3 auf 2,5), verschlechterte er sich in der Kortikoidgruppe um (-)2,2% von 4,5 auf 4,6.

Als Nebenkriterien wurden die Parameter der funktionellen Systeme, des Leistungsvermögens und des sozialen Umfeldes, Serumdiagnostik, Liquordiagnostik und die subjektive Globalbewertung herangezogen.

Bei den Parametern der funktionellen Systeme (Pyramidenbahn/Befund, Kleinhirn, Sensorium, Blasen-/Mastdarmfunktion, Gangbildindex, Summenscore der funktionellen Systeme), bei den Parametern des Leistungsvermögens (An- und Auskleiden, Körperpflege, Ermüdbarkeit) und den Parametern des sozialen Umfeldes (Arbeit, Summenscore) zeigten sich bei Therapieende (letzter erhobener Wert) statistisch signifikante Unterschiede (p < 0,05) zugunsten der Enzymgruppe. Bei dem Parameter "Gehen"des Leistungsvermögens und den Parametern des sozialen Umfeldes (fremde Hilfe, Transport) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Kortikoidgruppe.

Weitere statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Enzymbehandlung traten im Studienzeitraum bei einem Vergleich von Anzahl der stationären Aufenthalte sowie von Anzahl und Dauer der Schubphasen auf: in der Enzymgruppe waren insgesamt 15 stationäre Aufenthalte notwendig (im Mittel 0,8 Aufenthalte pro Patient), in der Kortikoidgruppe 35 Aufenthalte (im Mittel 1,8 Aufenthalte pro Patient; p = 0,038). Die mittlere Dauer der Krankenhausaufenthalte (Enzymgruppe 25,7 Tage, Kortikoidgruppe 60,7 Tage) verfehlte mit einem p-Wert von 0,055 knapp die Signifikanzgrenze.

In der Enzymgruppe traten 15 Schubphasen auf (im Mittel 0,8 Schübe pro Patient) von durchschnittlich 28,7 Tagen Dauer, in der Kortikoidgruppe 37 Schubphasen (im Mittel 1,9 Schübe pro Patient; p = 0,019) von durchschnittlich 58,2 Tagen Dauer (p = 0,02). In der Progression und der Schwere eines Schubes konnten dagegen keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt werden (p > 0,05).

In der Enzymgruppe wurde bei Studienende das Therapieergebnis vom Prüfarzt als auch von den Patienten mit

3,1 ("leichte Besserung") bewertet , während das Ergebnis in der Kortikoidgruppe mit 4,1 ("unverändert") beurteilt wurde. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant zugunsten der Enzymbehandlung (p < 0,05).

Durch den Arzt wurde die Wirksamkeit der Enzyme bei Therapieende mit 2,0 ("gut") beurteilt, durch die Patienten mit 2,1 ("gut"). Die Kortikoidtherapie schnitt mit 3,1 ("mässig") sowohl im Arzt - wie im Patientenurteil schlechter ab. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p < 0,05).

Die Verträglichkeit der Prüfpräparate wurde in beiden Gruppen sowohl vom Prüfarzt als auch von den Patienten mit 1,4 ("sehr gut" bis "gut") beurteilt.

Die Therapiedauer war in beiden Gruppen vergleichbar. Die mittlere Behandlungsdauer lag in der Enzymgruppe bei 19,4 Monaten und in der Kortikoidgruppe bei 23,0 Monaten. Der Unterschied war nicht signifikant (p > 0,05).

In der Enzymgruppe waren drei "mittelschwere" unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei zwei Patienten (gastrointestinale Beschwerden und Gallenblasenentzündung bzw. vorübergehender Transaminasenanstieg) dokumentiert worden. Die gastrointestinalen Beschwerden begannen im zwölften Monat, die Gallenblasenentzündung im 15. Monat; allerdings wurde hier "sicher kein" Zusammenhang mit der Enzymgabe angegeben.

Der Transaminasenanstieg war im zehnten Monat. Hierfür wurde keine Ursache gefunden, der Zusammenhang mit der Enzymtherapie wurde deshalb als "wahrscheinlich" bezeichnet. Beim ersten Patienten wurde die Therapie bei der zweiten Nebenwirkung abgebrochen, beim zweiten Patienten sofort. Es gab keine Nachwirkungen.

In der Kortikoidgruppe traten keine Nebenwirkungen auf. Der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,605).

 

Datum aktualizace stránky: 19. 1. 2016
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